Гуанахуато был основан в 1546 году Антонио де Мендосой. Вскоре после основания там были открыты первые серебряные рудники, которые стали основой экономики. Численность населения поселения стремительно росла, несмотря на нападения чичимеков.

Вскоре после основания поселению был присвоен статус города и название, звучащее как Санта Фе Реаль де Минас де Гуанахато.

В 18 веке город являлся богатейшим городом страны и важным местом добычи серебра. Гуанахуато прошел через восстания, войны и даже был захвачен французами в период с 1865 по 1865 годы.

В 1858 году ему довелось побыть столицей Мексики, но в итоге он столицей одноименного штата. В 1988 году Гуанахуато был объявлен ЮНЕСКО мировым наследием.

Многое в городе делается для того, чтобы сохранить ценности прошлое. Одним из примеров этого является реставрация чудесного «переулка поцелуев» (Кайехон де Бесо), с которым связана удивительная легенда. Именно в этом переулке, на 3 ступени лестницы, ведущей вверх, рекомендуется целовать своего спутника.

Еще в городе возродили молодежные ночные карнавалы – «эстудиантинас». Они пользовались популярностью еще в период покровительства Испании, но позже были забыты.

В настоящее же время каждую пятницу и субботу, после 9 часов вечера, перед театром Хуарес, на площади, собираются группы с различными музыкальными инструментами.

Главной достопримечательностью Гуанахуато считается Музей мумий, который содержит 111 мумий, большая часть из которых женщины.